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Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease

NEJMAbstract

 

Background

Adult-onset inflammatory syndromes often manifest with overlapping clinical features. Variants in ubiquitin-related genes, previously implicated in autoinflammatory disease, may define new disorders.

Methods

We analyzed peripheral-blood exome sequence data independent of clinical phenotype and inheritance pattern to identify deleterious mutations in ubiquitin-related genes. Sanger sequencing, immunoblotting, immunohistochemical testing, flow cytometry, and transcriptome and cytokine profiling were performed. CRISPR-Cas9–edited zebrafish were used as an in vivo model to assess gene function.

Results

We identified 25 men with somatic mutations affecting methionine-41 (p.Met41) in UBA1, the major E1 enzyme that initiates ubiquitylation. (The gene UBA1 lies on the X chromosome.) In such patients, an often fatal, treatment-refractory inflammatory syndrome develops in late adulthood, with fevers, cytopenias, characteristic vacuoles in myeloid and erythroid precursor cells, dysplastic bone marrow, neutrophilic cutaneous and pulmonary inflammation, chondritis, and vasculitis. Most of these 25 patients met clinical criteria for an inflammatory syndrome (relapsing polychondritis, Sweet’s syndrome, polyarteritis nodosa, or giant-cell arteritis) or a hematologic condition (myelodysplastic syndrome or multiple myeloma) or both. Mutations were found in more than half the hematopoietic stem cells, including peripheral-blood myeloid cells but not lymphocytes or fibroblasts. Mutations affecting p.Met41 resulted in loss of the canonical cytoplasmic isoform of UBA1 and in expression of a novel, catalytically impaired isoform initiated at p.Met67. Mutant peripheral-blood cells showed decreased ubiquitylation and activated innate immune pathways. Knockout of the cytoplasmic UBA1 isoform homologue in zebrafish caused systemic inflammation.

Conclusions

Using a genotype-driven approach, we identified a disorder that connects seemingly unrelated adult-onset inflammatory syndromes. We named this disorder the VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome. (Funded by the NIH Intramural Research Programs and the EU Horizon 2020 Research and Innovation Program.)

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Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19

 

Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19

Abstract

Patients with COVID-19 are at high risk for thrombotic arterial and venous occlusions. Lung histopathology often reveals fibrin-based occlusions in the small blood vessels of patients who succumb to the disease. Antiphospholipid syndrome is an acquired and potentially life-threatening thrombophilia in which patients develop pathogenic autoantibodies targeting phospholipids and phospholipid-binding proteins (aPL antibodies). Case series have recently detected aPL antibodies in patients with COVID-19. Here, we measured eight types of aPL antibodies in serum samples from 172 patients hospitalized with COVID-19. These aPL antibodies included anticardiolipin IgG, IgM and IgA; anti-β2 glycoprotein I IgG, IgM, and IgA; and anti-phosphatidylserine/ prothrombin (aPS/PT) IgG and IgM. We detected aPS/PT IgG in 24% of serum samples, anticardiolipin IgM in 23% of samples, and aPS/PT IgM in 18% of samples. Antiphospholipid autoantibodies were present in 52% of serum samples using the manufacturer’s threshold and in 30% using a more stringent cutoff (≥40 ELISA-specific units). Higher titers of aPL antibodies were associated with neutrophil hyperactivity including the release of neutrophil extracellular traps (NETs), higher platelet counts, more severe respiratory disease, and lower clinical estimated glomerular filtration rate. Similar to IgG from patients with antiphospholipid syndrome, IgG fractions isolated from COVID-19 patients promoted NET release from neutrophils isolated from healthy individuals. Furthermore, injection of IgG purified from COVID-19 patient serum into mice accelerated venous thrombosis in two mouse models. These findings suggest that half of patients hospitalized with COVID-19 become at least transiently positive for aPL antibodies and that these autoantibodies are potentially pathogenic.

Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19

 

12 de octubre Día mundial de la artritis reumatoide

Este 12 de octubre de 2020 conmemoramos un día más dedicado al estudio y la lucha contra la artritis reumatoide.

Enfermedad  sistémica autoinmune, caracterizada por una inflamación crónica de las articulaciones, principalmente  de manos, pies, codos y rodillas entre otras, produciendo una destrucción progresiva de las mismas, lo que da lugar a variados grados de deformidad e incapacidad funcional.

A pesar de ser de causa desconocida, la autoinmunidad juega un papel primordial en su origen, en su cronicidad y en la progresión de la enfermedad.

La enfermedad se asocia con la presencia de autoanticuerpos, principalmente el factor reumatoide y los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados.

Puede dar lugar a manifestaciones extra articulares afectando a diversos órganos y sistemas, entre los que se encuentran  los ojos, pulmones, corazón, piel y vasos sanguíneos.

Que es la artritis reumatoidea

 Organización Mundial de la Salud

Artritis reumatoide. Sociedad Española de Reumatología (SER)

Artritis Reumatoide. WikiSER. Sociedad Española de Reumatología (SER).

Artritis reumatoide. ACR (American College of Rheumatology)

Artritis reumatoidea. MedlinePlus

Artritis reumatoide. Coordinadora Nacional de Artritis (ConArtritis)

Artritis Reumatoide. Tutorial interactivo de MedlinePlus

Actualización de la guía de práctica clínica para el manejo de la artritis reumatoide en España (2011).

Recomendaciones para una prescripción segura de antiinflamatorios no esteroideos (2014). SER, SEC, AEG

Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide (2009)

Evaluación y manejo del riesgo cardiovascular en los pacientes con artritis reumatoide (en inglés). Sociedad Española de Reumatología

Tabaco y otros factores de riesgo en la artritis reumatoide

Reumatología pediátrica. Segunda edición

En las categorías:

Reumatología pediátrica. Segunda ediciónTítulo: Reumatología pediátrica. Segunda edición

Autor: Coto Hermosilla C y otros

Edición: Norma Collazo Silvariño

Diseño: D.I. José Manuel Oubiña González

ISBN: 978-959-313-787-4

Año: 2020

Obra que constituye un aporte importante para la reumatología pediátrica, escrita por un amplio colectivo de prestigiosos especialistas cubanos, abarca la mayoría de las enfermedades reumáticas de la infancia. Esta segunda edición, además de actualizar los temas anteriores, incluye capítulos que contienen estudios acerca de las enfermedades metabólicas e inflamatorias en esta primera etapa de la vida, así como informes sobre la repercusión del VIH-sida en la reumatología pediátrica. Texto fundamental para los residentes de la especialidad y de obligada consulta para pediatras, médicos generales y todos los profesionales que se vinculen con la atención a niños con estas afecciones.

10 de mayo, día mundial dedicado a la lucha contra el lupus eritemasos sistémico

Lupus Eritematoso Sistémico

Hoy 10 de Mayo, se celebra el Día mundial de la lucha contra el lupus eritematoso sistémico; los Miembros de la Sociedad Cubana de Reumatología, consideran esta fecha muy importante, por el esfuerzo que se hace a nivel internacional para lograr explicarnos sus mecanismos etológicos y patogénicos, y la investigación constante y persistente en la evaluación de nuevas formulas terapéuticas que ayuden a los pacientes que la sufren a elevar su calidad de vida.
Vinculamos a esta noticia, un grupo de artículos relacionados con esta entidad nosológica y la base de datos sobre artículos que se refieren a esta enfermedad.
Artículo destacado de la Wiki de la Sociedad Española de Reumatología
Último artículo sobre el LES publicado en la Revista Cubana de Reumatología

 

Se solidariza la Sociedad Cubana de Reumatología y el Grupo Nacional de Reumatología con los colaboradores de la salud cubanos en Brasil

Sociedad Cubana de ReumatologíaLa Sociedad Cubana de Reumatología y el Grupo Nacional de Reumatología afirman su postura de solidaridad con los profesionales de la salud cubanos que se encontraban prestando servicios sanitarios al hermano pueblo de Brasil en lugares de difícil acceso, y reprochan las expresiones de  menosprecio enunciadas por el futuro presidente de ese país  Jair Bolsonaro, desconocedor de la ética y profesionalidad de nuestros galenos, que vienen demostrando desde hace varios años su capacidad profesional y disposición de prestar sus servicios fraternos en aquellos espacios donde su actividades sean solicitados.

Dr. Cs. Gil Alberto Reyes Llerena
Presidente de la Sociedad Cubana de Reumatología

Programa Más Médicos

El Toolkit de los síndromes de Ehlers-Danlos

Toolkit

The Ehlers-Danlos syndromes (EDS) are heritable connective tissue disorders affecting the quality of collagen in every part of the body. They were once considered to be very rare and only seen by rheumatologists. There are 13 types of Ehlers-Danlos syndrome, most of which are indeed rare. However, the hypermobile type of EDS (and associated hypermobility spectrum disorder) is thought to be common and this toolkit will focus primarily on this type, although many of the clinical signs and symptoms discussed can also appear across the other EDS types. The old diagnosis of Joint Hypermobility syndrome (JHS) is now considered part of the spectrum of Hypermobile EDS

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